Trong thời kỳ Ngụy, Tấn, Nam Bắc triều, Con đường tơ lụa liên tục phát triển, bao gồm Con đường tơ lụa Tây Bắc (còn gọi là Con đường tơ lụa ốc đảo hay Con đường tơ lụa sa mạc), Con đường tơ lụa Tây Nam và Con đường tơ lụa trên biển.Nó được đặc trưng bởi thời kỳ chuyển tiếp từ nhà Hán sang nhà Tùy và nhà Đường, sự phát triển hơn nữa của Con đường tơ lụa trên biển và sự trao đổi thường xuyên giữa các chế độ phía bắc và phía nam và các khu vực phía Tây [27].
Vào năm Thái An đầu tiên (455) dưới thời Hoàng đế Văn Thành của Bắc Ngụy, sau một thời gian dài cắt đứt liên lạc trực tiếp, Ba Tư đã thiết lập liên lạc trực tiếp với triều đại Bắc Ngụy, triều đại đã thống nhất miền bắc Trung Quốc.Từ thời điểm này cho đến năm Chính Quang thứ ba (522), Ngụy thư ghi lại mười sứ mệnh của người Ba Tư, năm sứ mệnh đầu tiên được cho là đến Bình Thành (nay là Đại Đồng, Sơn Tây), kinh đô của Bắc Ngụy, và năm sứ mệnh cuối cùng đến Lạc Dương sau dời đô vào năm 493, mang nghề thủ công thủy tinh đến Trung Quốc.[28]
Vào năm Thần Quy đầu tiên (518), Tống Vân và Tỳ kheo Huisheng khởi hành từ Lạc Dương đi truyền giáo đến Tây Vực dọc theo Con đường Tơ lụa để chiêm bái kinh Phật.Vào năm Trịnh Quang thứ ba (522), Song Yun và Huisheng từ Ấn Độ trở về Lạc Dương và mang về 170 bộ kinh điển Đại thừa, làm phong phú thêm nền văn hóa Phật giáo của Trung Quốc.
Các sứ giả Ba Tư cũng đi theo Con đường tơ lụa tiến sâu hơn vào các Vương triều phía nam.Hai năm Trung Đại Đồng (530), Ba Tư sai sứ đến dâng xá lợi răng.Tháng 8 năm thứ 5 (533), ông sai sứ sang dâng hàng.Tháng tư năm Đại Đồng thứ nhất (535) lại dâng lễ vật.Đoạn Ba Tư dẫn Nam triều đi từ Tây Vực đến Ích Châu (Tứ Xuyên), rồi xuôi dòng Dương Tử đến Kiến Khang (Nam Kinh ngày nay).
